观韬知产观察 | 第48期——美国最高院最新专利判例：安进诉赛诺菲案
作者：李洪江 武森
前言：为交流知识产权审判新情况新问题，观韬中茂律所知识产权业务委员会推出观韬知产观察专栏，针对典型的知识产权案例进行总结，展示知识产权司法审判的权威观点。
2023年5月18日，美国最高院发布2022年开庭期第一个专利相关案件，涉及安进（Amgen）与赛诺菲（Sanofi）关于抗体药物的专利纠纷。美国最高院由9名大法官组成，调卷令（Writs of Certiorari）是最高法院受理上诉案件的主要途径，对下级法院的裁决不满意的当事人必须向美国最高院申请签发调卷令，然后由大法官们投票决定是否受理。每年向美国最高院提出的申请通常为7000-8000件，但最终签发调卷令的案件一般为100余件。近年来，每年都会有1-5件不等的专利相关案件被审理。
案件名称：Amgen INC. et al. v. Sanofi et al. 598 U. S. (2022)
基本案情：
本案涉及安进的US 8,829,165 B2（以下简称’165专利）和US 8,859,741 B2（以下简称’741专利）。这两个专利均于2014年授权，为同族专利，其最早优先权为2008年8月4日的临时申请61/086,133，最早的正式申请为2008年8月22日的美国专利申请12/197,093，该申请授权为US8,030,457号美国专利（以下简称’457专利）。
’457专利的独权限定了抗原的全序列SEQ ID NO: 1，并具体限定了重链CDRs和轻链CDRs，其权利要求如下：
分离的中和抗原结合蛋白，其与包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的PCSK9蛋白结合，其中所述中和抗原结合蛋白包含：
重链多肽，其包含以下互补决定区CDR：
作为SEQ ID NO：49中的CDR1的重链CDR1；作为SEQ ID NO：49中的CDR2的重链CDR2；和作为SEQ ID NO：49中的CDR3的重链CDR3，以及
轻链多肽，其包含以下CDR：
作为SEQ ID NO：23中的CDR1的轻链CDR1；作为SEQ ID NO：23中的CDR2的轻链CDR2；和作为SEQ ID NO：23中的CDR3的轻链CDR3。
An isolated neutralizing antigen binding protein that binds to a PCSK9 protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, wherein the neutralizing antigen binding protein comprises:
a heavy chain polypeptide comprising the following complementarity determining regions (CDRs): a heavy chain CDR1 that is a CDR1 in SEQ ID NO: 49; a heavy chain CDR2 that is a CDR2 in SEQ ID NO: 49; a heavy chain CDR3 that is a CDR3 in SEQ ID NO: 49 and
a light chain polypeptide comprising the following CDRs: a light chain CDR1 that is a CDR1 in SEQ ID NO: 23; a light chain CDR2 that a CDR2 in SEQ ID NO: 23; and a light chain CDR3 that is a CDR3 in SEQ ID NO: 23.
在’457专利授权后，安进提交分案（DA）及继续申请（CA），并最终授权’165专利和’741专利，本案涉及’165专利的权利要求19和29以及’741专利的权利要求7。这些权利要求范围明显更大，仅涉及抗体结合的表位及功能，而未限定抗体的氨基酸序列。这些权利要求如下（由于其为从权，并入了其引用的独权的技术特征）：
’165专利的权利要求19：
分离的单克隆抗体，其中所述分离的单克隆抗体当结合至PCSK9时结合至以下残基中的至少两个：SEQ ID NO:3所列的PCSK9的S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380或S381，并且其中所述单克隆抗体阻断PCSK9与LDLR的结合。
1. An isolated monoclonal antibody, wherein, when bound to PCSK9, the monoclonal antibody binds to at least one of the following residues: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, or S381 of SEQ ID NO:3, and wherein the monoclonal antibody blocks binding of PCSK9 to LDLR.
19. The isolated monoclonal antibody of claim 1 wherein the isolated monoclonal antibody binds to at least two of the following residues S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, or S381 of PCSK9 listed in SEQ ID NO:3.
‘165专利的权利要求29：
药物组合物，其包含分离的单克隆抗体，其中所述分离的单克隆抗体结合以下残基中的至少两个：SEQ ID NO:3所列的PCSK9的S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380或S381，并且阻断PCSK9与LDLR的结合的至少80%。
29. A pharmaceutical composition comprising an isolated monoclonal antibody, wherein the isolated monoclonal antibody binds to at least two of the following residues S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, or S381 of PCSK9 listed in SEQ ID NO:3 and blocks the binding of PCSK9 to LDLR by at least 80%.
‘741专利的权利要求7：
分离的单克隆抗体，其与PCSK9结合，其中所述分离的单克隆抗体结合PCSK9的表位，所述表位包含SEQ ID NO:3的残基237或238中的至少一个，并且其中所述单克隆抗体阻断PCSK9与LDLR的结合，所述分离的单克隆抗体是中和抗体，所述表位是功能表位。
1. An isolated monoclonal antibody that binds to PCSK9, wherein the isolated monoclonal antibody binds an epitope on PCSK9 comprising at least one of residues 237 or 238 of SEQ ID NO: 3, and wherein the monoclonal antibody blocks binding of PCSK9 to LDLR.
2. The isolated monoclonal antibody of claim 1, wherein the isolated monoclonal antibody is a neutralizing antibody.
7. The isolated monoclonal antibody of claim 2, wherein the epitope is a functional epitope.
在2014年授权后，安进起诉赛诺菲侵权。赛诺菲回应称，安进的相关权利要求不满足专利法的“可实施性（enablement）”要求而无效，因此其不对安进承担侵权责任。联邦地区法院和联邦巡回上诉法院均支持赛诺菲。安进向美国最高院申请签发调卷令，美国最高院于2022年11月4日就申请中的第二个问题签发调卷令。
美国专利法112(a)条款（35 U.S.C. §112(a)）要求专利申请人“以完整、清晰、简洁而精确的词句对发明进行书面描述，以使本领域技术人员能够……制造和使用该发明（a written description of the invention … in such full, clear, concise, and exact terms as to enable any person skilled in the art ... to make and use the same）”。
这些权利要求主张整类抗体，这些抗体能够（1）与PCSK9上的表位结合，（2）阻止PCSK9与LDL受体结合。而'165专利和'741专利在说明书中仅提供了26种抗体作为样本，并且给出了两种方法来生成其他抗体——一种称为“路线图”（roadmap），另一种称为“保守性替换”（conservative substitution）。
争议焦点主要是如何界定可实施性要求对于涵盖大量变化可能性的发明（如抗体）所需的详细程度。安进认为，只要它提供了一个具有代表性的样本，并且给出了一些指导原则，就足以使本领域技术人员（PHOSITA，person having ordinary skill in the art）能够制造和使用其所声称的整类抗体。赛诺菲则认为，这样做并不足以使本领域技术人员能够在不进行大量创造性工作或试验的情况下制造和使用整类抗体，说明书记载的方法其实只不过是一种试错式的发现过程，安进并没有教会本领域技术人员如何制造这些抗体，却试图将潜在数百万种以上的抗体都纳入安进的保护范围，因此安进的专利没有满足可实施性要求。
裁判观点：
美国最高院以8比1的票数裁定支持赛诺菲，并确认了联邦巡回上诉法院对于可实施性要求所采用的标准。
美国最高院从宪法第8条“国会有权：保障著作家和发明家对各自著作和发明在一定期限内的专有权利，以促进科学和实用技艺之进步”开始论述，基于专利制度公开换保护的设计初衷，认为美国专利法112(a)条款在专利法历次修改中得以保留，是要确保“在[专利]到期后，发明的知识[i]惠及人民，从而确保公众从专利交易中受益可以不受限制地实施它”。如果专利公开得如此模糊、松散和不完美，以至于无法做到这一点，它就是在欺骗公众授予垄断权的对价。
进而，美国最高院引用并分析了Wood v. Underhill, 5 How. 1 (1846); O’Reilly v. Morse, 15 How. 62 (1854); The Incandescent Lamp Patent, 159 U. S. 465 (1895); Minerals Separation, Ltd. v. Hyde, 242 U. S. 261 (1916); Holland Furniture Co. v. Perkins Glue Co., 277 U. S. 245 (1928)等案例，认为尽管这些较旧案例中的技术与当今的抗体治疗似乎相去甚远，但这些决定对本案的指导意义同样重大。
这些案例包括莫尔斯的电报专利，爱迪生的白炽灯。莫尔斯专利的第八项权利要求涉及未来任何利用电磁力在远距离打印字符或字母的发明。法院认为其涵盖了实现电报通信的所有方式，但莫尔斯并没有描述如何制造和使用它们，因此“过于宽泛，不受法律保护”。
而爱迪生的白炽灯则被控诉侵犯威廉·索耶（William Sawyer）和阿尔邦·曼（Albon Man）获得的专利，其涉及“碳化纤维或纺织材料”制成的“白炽导体”。但实际上索耶等人的碳化纸白炽灯因存在缺陷而失败。法院认为记录显示大多数纤维和纺织材料都不起作用，只有通过“艰苦的实验”，爱迪生才发现特定的竹子满足了所需的目的，因此“纸恰好属于纤维王国这一事实并没有赋予[索耶等人]对整个王国的主权”。
美国最高院认为，虽然本案的核心技术完全是现代技术，但从法律的角度来看，安进的主张与前案中所面临的主张非常相似。安进试图主张由功能限定的整类抗体，但这类抗体不仅包括安进测定了氨基酸序列的26种抗体，还包括海量其他抗体。
美国最高院指出，安进只提供了26种抗体作为样本，并且给出了两种方法来生成其他抗体。“路线图”方法只是提供了一个非常粗略和模糊的指导原则，并没有说明如何确定哪些氨基酸残基对于结合和阻断功能是必需或优选的。“保守替换”方法也只是提供了一个非常广泛和不确定的指导原则，并没有说明如何确定哪些氨基酸残基可以被替换而不影响结合和阻断功能。这些方法都需要本领域技术人员进行大量创造性工作或试验才能找到其他有效的抗体。因此，美国最高院认为安进未能满足可实施性要求，并确认了联邦巡回上诉法院对于其相关专利权无效的判决。
观韬点评：
美国最高院在判决书中引用了法庭之友（Amici Curiae）Gregory Paul Winter等人的意见，认为可能存在与银河系中恒星一样多的抗体，多样性体现在结构和功能上。尽管生命科学取得进展，但抗体科学的各个方面仍然无法预测，不能准确地预测替换氨基酸后对抗体的结构和功能的影响，目前仍未完全理解从序列到三维结构的关系，并且不可能将序列转化成已知的三维结构。
美国最高院认为，美国专利法112(a)条款所规定的可实施性要求是一个客观标准，这一标准并不取决于发明者是否提供了一个具有代表性的样本或指导原则，而是取决于他们是否提供了足够多、足够详细、足够清晰、足够准确、足够完整、足够有序地描述了他们所声称拥有专利权的整个范围，以使得本领域技术人员都能够在不进行过多创造性工作或试验的情况下制造和使用该发明。这篇判决书阐述了如何评估一个具有代表性的样本或指导原则是否满足可实施性要求，并且强调了需要考虑到整个保护范围而不仅仅是部分样本或指导原则。本案基于充分的证据和专家证词，对于安进所提供的样本和方法是否能够使本领域技术人员能够制造和使用整类抗体进行了详细的分析和评估，也考虑了安进和赛诺菲的实际行为，指出安进自己也花费了大量的时间和资源来开发其药物中使用的抗体，而赛诺菲也没有能够利用安进的专利来开发其药物中使用的抗体。这些事实都说明了安进的专利并没有提供足够的信息来使本领域技术人员能够制造和使用整类抗体。
美国最高院进一步指出，在涉及大量变化可能性或未知因素的领域（如生物技术），可实施性要求对于描述发明所需的详细程度会更高。这意味着，生物技术领域的专利申请人需要提供更多、更详细、更清晰、更准确、更完整、更有序地描述他们所声称拥有专利权的整个范围，以使得本领域技术人员都能够在不进行过多创造性工作或试验的情况下制造和使用该发明。否则，他们可能面临专利无效或被侵权的风险，这对于生物技术领域的专利申请和诉讼都有重要的指导意义。本案鼓励了生物技术领域的创新和竞争，防止了一些专利申请人通过提供少量样本或模糊指导原则就试图占有整类物质或过大范围的做法，从而保护了其他研究者或开发者在同一领域进行探索和发现的空间。