中药院内制剂知识产权保护现状及新药开发可行性研究
世界中联知识产权保护工作委员会调研工作小组
作者 | 杨旭 张昱 王倩
一段时间协和医院维E乳、儿研所肤乐霜、北京中医医院三伏贴等很多医疗机构的院内制剂成为受到广泛追捧的“网红药”。由于价低质优，有很强的独特疗效，为不少患者津津乐道，也成就了药品代购这一“特殊行业”。历史上，也确实有一些疗效显著的院内制剂，通过产业化生产，最终成为了享誉国内外的成药，如三九胃泰冲剂、丹参滴丸等。但现实却是，大量的院内制剂仍然被禁锢在医院之内。因此，如何使得院内制剂得到更好的开发和利用，创造更好的社会价值、经济价值、文化价值是社会各界共同期待解决的问题。本文拟从院内制剂的现状出发，探讨院内制剂现实保护存在的问题，并试针对院内制剂的开发提出初步建议，以供大家参考。
一、中药院内制剂的权利保护现状
“院内制剂”，其法定含义是“医疗机构制剂”，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。[1]院内制剂是临床医疗不可或缺的组成部分，一些优质制剂经过了多年的实践验证，其疗效积累了良好的患者口碑。但事实上，大部分医院制剂已经走入了发展困境。投入大、产出低、批量小、品种多、价格低、限制流通是院内制剂生产的共有特点。
（一）院内制剂规范的历史沿革
2005年以前，中国院内制剂一直保持着较高的发展速度。经过30多年的积累，院内制剂蓬勃发展。很多医院纷纷建成了自己的制剂室，积极研制、生产院内制剂。很多大医院的“明星”制剂便是在这一时期形成。国家鼓励各医院根据临床需求，自行研发调制医院内部使用的药物。就剂型而言，中药院内制剂以传统的膏、丸、散、剂为主。而西药的院内制剂则以油、膏等外用制剂为主。这些院内制剂大多来自于古方或临床经验丰富的医生的经验方。它们经过长时间的临床检验，药效显著。
2005年8月，国家食品药品监督管理局颁布实施《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》、《医疗机构制剂配制质量管理规范》、《医疗机构制剂许可证验收标准》等规范文件，成为院内制剂规范管理的转折点。院内制剂的管理逐渐严格，申报和调制生产的标准不断升；申报注册和配制生产门槛不断提高，医院的投入也随之不断增加。一个制剂品种从申报到批准生产至少需要3～5年的时间，程序多、要求高、费用贵。“研制注册一款新制剂的成本已经从最初的数万元，上涨到前些年的30多万元，现在这个数字已经增加到了300万元，大部分医院已无力承担，只得减少申报和生产。”
2009年11月后，随着国务院《改革药品和医疗服务价格形成机制的意见》的颁布实施，逐步放开了药品由政府定价的限制，药品生产单位的自主定价权逐步扩大。但是，在院内制剂的定价上，依然执行着上世纪90年代的管理方法，因此便延续着那一时期的价格水平。即便如此，目前正常生产、经常使用的院内制剂数量也要远远低于3449种。如北京中医院有批准文号的院内制剂192种，其中常用制剂的数量83种，仅占总量的43%。这是院内制剂发展的缩影。“医院的研发生产积极性越来越小，院内制剂的规模也在不断萎缩，这是一个不争的事实。”
（二）院内制剂的优势及上市流程
院内制剂的优缺点：
优点：根据长期临床经验总结制得，临床应用时间久、医师使用经验丰富，与同类药品相比针对性强，疗效能够及时得到反馈和及时改进，而且价格一般低于市场价格。医生对其形成了稳定的用药习惯，在患者中也积累了良好口碑。
缺点：产量小，投入大，生产成本高于药企，保质期一般较短，研究基础相对薄弱，而且需在本院医生处方指导下应用。由于医疗机构制剂为处方制剂，且在市场上并未供应，制剂的使用常常需要医生对患者进行一对一评估，只能通过在制剂单位排队挂号、开具处方的方式购买，需要患者付出大量时间和精力。
医疗机构制剂的上市流程：
（三）中药院内制剂的权利保护现状
《中华人民共和国中医药法》第三十一条规定：医疗机构配制中药制剂，应当依照《中华人民共和国药品管理法》的规定取得医疗机构制剂许可证，或者委托取得药品生产许可证的药品生产企业、取得医疗机构制剂许可证的其他医疗机构配制中药制剂。第三十二条规定：传统工艺配制无需取得批准文号，向药品监督管理部门备案后即可配制。改为备案制后，从程序上更加方便快捷、成本降低，将大大提高医疗机构配置中药制剂的积极性，推动医疗机构中药制剂得到更加广泛的应用。
通过上述流程可见，院内制剂生产过程中涉及的权利主体：
1. 医生。院内制剂是医生处方权的一种延伸，智力成果属于有丰富经验的医生，传统工艺配制则不属于医生独创，是集体智慧的结晶、职务成果。
2. 药剂科室。结合临床从事院内制剂的研发工作，包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学研究等，是院内制剂生产的主要力量。但属于医院内部组织机构，不独立享有权利，承担法律责任。
3. 医院。医院具有独立法律主体资格，是院内制剂的权利人，对医院的研发成果享有权利承担责任，可以对院内制剂的科研成果申报专利、采取技术秘密保护等措施进行保护。
二、院内制剂开发中存在的问题
囿于政策限制，院内制剂无法在市场上直接销售。要想走出医院，必须进行产业化生产。而其走向市场的路径，也因为管理机制、医药企业的积极性不足等问题而步履维艰。经过分析，主要存在以下四个方面的问题：
（一）政策性问题
首先，院内制剂的申报注册和配制生产门槛不断提高，院内制剂不能获得药品批准号，但目前其注册管理基本参照上市药品的标准，其申报过程与开发新药无异。《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》对院内制剂室的面积、设施等作出了更严格的要求。现在甚至要求医院参照药厂的GMP标准建设或改造制剂室，最终达到GPP标准。医院也需要大量时间和资金做药效学、毒理实验和临床试验，凭医院一己之力难以承担。而中药制剂是中药处方权的一种延伸和固化，绝大多数是复方组成，很难以现代医学理论来说明其药理、疗效、成分等，申报难度更大，耗费资金更多。如上诸多因素导致医院研发、生产积极性越来越小，不少医院已取消院内制剂室，有的甚至停用院内制剂。
其次是繁琐的调拨审批程序。院内制剂在各医疗机构间调拨使用，需要生产医院和申请调拨医院的法人签字，然后交给药监部门审批，一个流程走下来时间较长，且每流通一个批次就要申请一次。有些省市院内制剂在发生灾情、疫情、突发事件或者临床急需而市场没有供应时才能调拨，标准更严。此外，有些院内制剂不在医保报销范围内，致使患者不愿买、其他医疗机构也不愿调拨。
（二）权利人的利益保护问题
首先，医院方收益不高，一方面开发新的院内制剂因为上文中提到的高昂成本，令很多医院望而却步，而现存的大部分院内制剂形成于上世纪八九十年代，由于历史原因，这些制剂大部分缺乏明晰的专利所有人。因此，医院很难有进一步作为。其次，尽管院内制剂的申报注册和调制生产的成本在不断增加，但大部分售价因为长期政策原因“保本微利”影响，以及很多院内制剂在医保用药目录上受到医保价格限制，很多医院很难在价格调整上拥有足够话语权，使得院内制剂很难取得令人满意的利润。第三，医院不愿将“王牌”院内制剂产业化。一方面，它是“独门秘方”，能给医院带来影响力。另一方面，院内制剂专利转让费用过低，导致院方积极性不高。
从药品生产企业自身利益角度考量，对于收购院内制剂专利，在此基础上进行新药研发也并不热情。一方面很多院内制剂本身就属于小品种药，治疗方向偏窄。而每款新药开发前，企业都要充分考虑它是否能解决现有产品解决不了的临床问题，而且要考虑这一治疗方向是否适合于普通大众，这关系到新药的市场前景问题。并且从安全角度来说，企业还要看药品质量是否可控，标准是否可执行，不良反应是否能够控制在合理的范围之内等。而许多院内制剂药味较多，有的甚至包含几十种药，质量控制困难，可能还包含一些资源濒临枯竭的药材，这也增加了企业开发的难度。
（三）利益分配问题
首先，中药离不开中医，中药院内制剂多出自名医名家之手，但在企业，名医名家对研究开发的指导非常有限;其次，中药院内制剂的临床应用情况，企业只能通过与医院接洽获得，其他公开的渠道几乎无法获得;最后，院内制剂的知识产权不清晰，在技术转让过程中需进一步明确。
其中，产权问题是令药企头疼的麻烦。一方面，部分院内制剂配方保密，没有申请或者产权不清晰，企业接手后要进行申请保护工作;另一方面，一旦开发成新药上市，院内制剂将不复存在，而这些均需要在与医院的谈判中加以明确。除此之外，药企与医院在费用的问题上也会互相牵扯不清。对医院方来说，普遍认为目前院内制剂转让的费用过低，所以积极性并不高。对药企而言，来源于古方或经验方的院内制剂大多基础研究薄弱，且其用药的临床纪录也很少能按照GCP(药物临床试验管理规范)的标准要求进行。在其基础上进行新药开发，成本并无降低，反而会因转让费而增加成本，所以是无法承担更高的转让费用的。
三、院内制剂合作开发的可能性
院内制剂有很多成功的案例，很多药企将院内制剂作为研发的重要方向。天士力畅销药品复方丹参丸就是源自院内制剂。复方丹参滴丸由时任天津254驻军中心医院（现天津市二五四医院）药械科主任的闫希军（现为天士力董事局主席）与吴迺峰研发。1992年，复方丹参滴丸研制初见成效。为了规模化生产，闫希军便开始筹建一座5000平方米、主体建筑耗资逾千万元的现代化制剂大楼。1993年底，制剂大楼竣工。同时，经过几番试制、报审和临床试验，复方丹参滴丸成为天津254驻军中心医院的一款院内制剂。1994年5月，天津254医院与天津中央药业共同组建了天士力的前身——天津市天使力联合制药公司，闫希军任总经理。闫希军作为复方丹参滴丸的发明人之一，自然要带着这款药到该公司就职。因此，其走向市场，实现产业化生产也就顺理成章了。当时，按照国家对于新药研究的管理规范，天津市天使力联合制药公司对复方丹参滴丸进行了系统的药理、药效和毒理等基础性研究，并按照程序要求进行了长期的临床试验。最终成功获得国家新药证书和生产批准文号。
政府层面也非常支持院内制剂以新药开发形式转让，例如2019年北京市医院管理中心会同市卫生健康委，组织专家从63个市属医院制剂中遴选了15个安全性高、疗效确切、患者广泛认可的医院制剂，作为未来北京市医药成果转化的候选药品。未来，北京市医院管理中心还将搭建平台，促进医院与企业对接。北京市药品监督管理局副局长梁洪认为：医疗机构制剂是新药开发的一条重要捷径，一些在临床上疗效确切、质量稳定的制剂具有很大的新药开发价值。从医院制剂中筛选出好的品种和项目进行新药研发，不仅有利于降低投资风险，还有利于医院研究成果的推广与转化，发挥更大的社会效益。
因此，我们认为针对院内制剂的开发初步提出如下建议：
（一）打造院内制剂的权利保护机制体系
1. 医药企业新药开发已经形成完整流程。
近年来，在中医药法、院内制剂备案、促进科技成果转化等利好政策的助推下，院内制剂研发与备案、老中医方剂的开发与市场化等相关话题在业内掀起一波小高潮。
2. 生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，不需要取得制剂批准文号。
根据《中华人民共和国中医药法》，仅应用传统工艺配制的中药制剂品种，向医疗机构所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案后即可配制，不需要取得制剂批准文号。生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。六味地黄丸系列､云南白药系列､漳州片仔癀系列等以经典名方为基础开发的制剂，至今仍然是公认的名优中成药｡当前制度有利于经典名方进入院内制剂行列，进而进一步做市场转化。
3. 采用现代科技对经典名方及其根据现代人类疾病和生存环境进行调整的加减方进行开发，今天乃至将来仍然是中药新药研发的重要方向。
医疗机构中药制剂是中药新药研发的摇篮毋庸置疑，但是中药制剂向中药新药转化是一项复杂的、严谨的系列工程，恰如其分地总结成绩，分析存在问题，将有助于提高中药医疗机构制剂向新药转化的信心与自觉性，同时有助于正视转化中存在的问题，切实加以解决医疗机构中药制剂仍然是中药新药转化的摇篮。
4. 院内制剂可以通过正规途径拿到注册文号生产。
根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，院内中药制剂要获得省级药品监督管理部门的注册文号才能够生产，除此之外还要提供毒理、药理实验等数据，十多项申报材料的准备，需要的经费从几万到几十万不等。院方很多不愿意独自承担过高成本可以选择和企业一起合作开发，如贵州百灵集团和内蒙古中医院等多家医院签订技术开发合作合同，共同开发糖宁通络胶囊。
5. 院内制剂的专利保护。
申请专利是对独创性的中药制剂进行保护非常必要的方式，但由于当前市场主体机构缺乏专利保护和管理的意识，医疗机构中药制剂的知识产权主体并未有明确规定，因此缺乏对这一无形资产的有力保护和推动发展的权责主体，实际申请比例或进行新药转化的比例很低。特别是公立医疗机构在中药院内制剂的专利申请激励及制度保障上尚有很大的加强空间｡
针对中医药制剂专利审查过程中的创造性问题，国家知识产权局专利局医药生物发明审查部宋江秀在《试论中药组合物发明创造性的审查思路和方法》一文中认为：中药组合物发明的创造性评判应当在坚持创造性评判的一般性原则和方法的基础上，尊重中医药理论体系的特点，体现中医药发明的特色，通过去伪存真，去粗取精，合理判断，恰当评述，不断提高审查质量和审查效率，让符合中医药发展规律、适应市场需求、并能体现和提升中药行业发展水平的高价值专利申请获得快速、稳定、合理的专利保护。
除此之外，也可以采取商业秘密保护的方式，对中药制剂进行知识产权保护。，其优势在于不公开性､程序简单､保护范围广､无期限性等，在中药偏方､中药复方制剂､医院中药制剂､中药研发新技术的知识产权保护方面有不可替代的作用。但目前存在的问题是在中药制剂方面，既要考虑机构保密管理制度的完善问题，也要面临国家《医疗机构制剂注册管理办法》所要求的相关审查所带来的泄密风险｡世界中联知产委一致致力于中医药知识产权保护的研究，根据中药制剂的特点，结合区块链技术的思路和方法进行初步实践，探讨更好的全面保护各方合法权益的知识产权法律服务方案。
（二）设计较为合理的利益分配机制
从院内制剂产业化过程中来看，利益回馈诉求的不一致使医疗机构与制药企业之间难以精诚合作，新药项目常因分歧加大而中途夭折。在利益分配方面，医疗机构愿意一次性转让技术秘密，但对制药企业的利润回报、分期支付等承诺往往缺乏信心；而制药企业更希望风险共担、专家跟进，分期分次付费。
在政策层面，医疗机构中药制剂的可持续发展需要通过“一把手工程”建立以医疗机构核心管理者为中药制剂知识产权代管人机制，并将专利管理与专利转化成果纳入医疗机构的“一把手”绩效考核体系之中，同时医疗机构尤其决策层应提高中药院内制剂的知识产权战略布局和专利管理意识，并借助行业推动机制进一步形成以研发激励､人才培养､专利前保密､专利鼓励申请､专利权属激励､专利后管理等为体系的专利管理机制，探索一条适合医疗机构中药制剂的持续性发展路径｡
在行业层面，可由各级医疗机构管理协会与知识产权机构联合组建医疗机构中药制剂专利管理与转化平台，借助定期的专业培训和指导，在行业内筛选出一批优质高效的中药院内制剂品种进行专利申请，形成一批优秀中药院内制剂的专利成功案例，并重点推动一批优秀的中药院内制剂专利进行成果转化，在此基础上探索成功经验，并进行深入研究，逐步组建重点研究室和研究中心，为全国医疗机构中药制剂进行专利管理和开发的技术支撑，进而形成行业层面的专利管理推动机制｡
（三）筛选院内制剂处方，优先进行合作开发
在院内制剂开发新药中转化率走低的原因主要在于组方合理性。有的处方中应用毒性药材、濒危野生药材，且未提供充分的必要性研究资料；有的治则治法阐述不清；有的给药方法不规范。存在问题如下：（1）缺乏科学的评价体系，如未与已上市药物进行对比。（2） 临床试验设计不规范，如缺乏规范的随机盲法对照试验，无量化数据科学评价疗效。（3） 临床定位不明确，适应症过于宽泛，缺乏研究依据。（4）对制剂的不良反应缺少规范的监测。究其原因，组方不合理，缺少规范的临床研究资料是成果转化受阻的主要瓶颈问题。
最后，院内制剂更多的是依据临床医生个人经验及部分患者的个人评价，缺乏长期、规范的非临床及临床安全性评价研究，存在的安全性隐患较为明显。
因此在参考上述情况，无论是筛选现有院内制剂还是合作研发新的院内制剂时，首先要关注临床客观评价：（1）规范设计临床试验，运用随机盲法对照，尽量收集量化数据。（2）明确临床定位，如肿瘤适应症药物需要明确是直接抗肿瘤还是辅助用药。（3）规范监测制剂不良反应。（4）建立科学的评价体系，与已上市药物或治疗方法进行对比，客观评价新药研发市场前景。筛选出疗效最佳、毒副作用最小、制剂简单、成本最低、服用和携带最方便的院内制剂进行优先转化。
（四）政府部门的推动
加强中医专科联盟建设，中医医院可成立区域中药制剂中心，促进区域医疗中药制剂研发申报、委托配制和推广运用；同时县级中医医院可建立中药饮片供应中心和共享中药房。”2019年7月29日，国家卫健委、国家中医药管理局联合发文的《关于在医疗联合体建设中切实加强中医药工作的通知》给眼下稍显低迷的中医药市场注入新动能。
广东省在这方面走在前列，2015年广东省启动“2015年中医药强省建设专项资金——医院中药制剂开发项目”，省财政用3000万元支持院内制剂发展。计划将‘伤科黄水’开发成上市产品，现正按照新药申报的要求开展临床前实验研究。
江苏省在这方面也颇有建树，根据《江苏省医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》第二条，在江苏省境内申请医疗机构制剂的配制、调剂使用，以及进行相关的审批、检验和监督管理，适用本实施细则。江苏省中医院该院院内制剂有20多类将近200个品种，每年生产总额有5000多万元。其中有一些制剂，比如肺宁合剂、消风冲剂、利胆化石丸、金黄膏等等，在临床上多年使用下来疗效明确，很受患者欢迎。医院也成立“南京都市圈中医医院合作发展联合体”，积极向合作医院提供省中医院院内制剂，也是今后的合作内容之一。2020年2月21日，江苏省药品监督管理局传来消息，江苏省中医院“羌藿祛湿清瘟合剂”和“芪参固表颗粒”2个治疗新冠肺炎医疗机构制剂的申请取得备案号。作为首批备案的防治新冠肺炎的中药制剂，这两个品种获批将为江苏省内新冠肺炎患者或易感人群提供更有针对性的辩证治疗手段。[2]这对新冠肺炎疫情防控工作来说，无疑是起到举足轻重的作用。
四、综述
近期，新冠病毒的肆虐传播使得中华民族及全世界人民都遭受了巨大的损失，全世界人民都为抗击疫情付出了沉重的代价为了早日结束疫情，以使全世界可以恢复正常的生活秩序。仍令人欣慰的是，中医药在抗击疫情的过程中发挥了不可替代的医疗作用，其效果也得到了广泛的认可。中医药的价值又再一次的进入大家的视野。因此，作为中医药从业人员及产业人员也应当有责任、有义务、有使命的不仅让中医药在世界性流行性传染疾病中发挥治疗作用，更应该使得针对日常疾病的存在各个医院、科室及医师手中的院内制剂发挥更大的价值。人类目前已发现的疾病有三万余种，而针对这些疾病的治疗我们人类其实仍是知之甚少，所以为了解决病人的疾病痛苦和减轻其经济负担，除了常规医药企业制造的药品外，我们应当将视野拓宽，重视院内制剂的巨大医疗作用，将院内制剂通过产业化运作进行开发，以使分散存在在各个医院、科室、医师手中的院内制剂发挥更广泛的作用，帮助更多有需要的人。
观韬中茂律师事务所是世界中联知识产权保护工作委员会的副会长单位，长设秘书处单位。感谢世界中联知产委调研工作小组的杨旭、张昱、王倩、武泽钰、胡杨、刘佳雨对本文撰写付出的努力和心血！
备注：
[1]《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条 本条例下列用语的含义：医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。
[2]腾讯网：重大利好！江苏省中医院2个新冠肺炎中药制剂获批生产！https://new.qq.com/omn/20200226/20200226A0AT1U00